2019年諾貝爾獎得主大翻車!被曝54篇論文涉嫌造假


每屆的諾貝爾獎得主,都是當代的科學巨人。誰曾想,學術造假竟在諾貝爾獎得主身上上演?

曾被曝出學術造假的 2019 諾貝爾獎得主 Gregg L. Semenza 如今又在一天內撤回發表在美國國家科學院院刊(PNAS)上的四篇論文,原因是論文的圖出了問題。

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2022 年 9 月 2 日撤回的四篇文章分別如下:

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▲發表於2014年

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▲發表於2009年

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▲發表於2013年

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▲發表於2013年

根據 Web of Science 數據顯示,這些論文總共被引用了 750 多次。其實,Gregg L. Semenza 很早就被懷疑是「慣犯」。他近 20 年發表的多篇論文,都涉嫌學術不端。

Pubpeer 已經掛了他至少 40 篇論文。這些論文最早的發表時間是 2001 年,發表在 Science Signaling、Cell Reports、Journal of Biological Chemistry、PNAS、Cell Metabolism、Cancer Research、JCI 等期刊上。

三年前斬獲諾貝爾獎

在 2019 年,Semenza 和另外兩位來自英美的科學家 William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe 一起,獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。獲獎理由是「發現了細胞如何感知和適應氧氣的可用性」。

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其中,威廉·凱林(William G. Kaelin Jr)為美國癌症學家,彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)為英國醫學家,格雷格·塞門扎(Gregg L. Semenza)為美國醫學家。

他們的研究為何意義重大呢?

這是因為,大家都知道這樣一個常識:我們吃下的食物,需要通過氧氣來轉化為有用的能量。然而雖然我們都知道氧氣對於人的生存非常重要,卻並不清楚在氧氣水平變化時,細胞是如何適應的。

而 William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 的貢獻就在於,他們發現了細胞感知、適應氧氣含量變化的機制。適應的過程中,涉及到調控基因活性的分子機器。他們的研究,讓我們更加瞭解了氧氣含量是如何影響細胞代謝和生理功能的,還為我們對付貧血、癌症等疾病提供了新思路。

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讓我們來看看 Semenza 這次撤稿的四篇論文分別講了什麼——

在 2009 年發表的 Anthracycline chemotherapy inhibits HIF-1 transcriptional activity and tumor-induced mobilization of circulating angiogenic cells(《蒽環類化療抑制 HIF-1 轉錄活性和腫瘤誘導的循環血管生成細胞的動員》)中,研究人員基於細胞的報告基因檢測,篩選了臨床使用的藥物庫,並確定了蒽環類化療藥物多柔比星和柔紅霉素是缺氧誘導因子 1(HIF-1)介導的基因轉錄的有效抑制劑。

在 2013 年發表的 Hypoxia-inducible factors mediate coordinated RhoA-ROCK1 expression and signaling in breast cancer cells(《缺氧誘導因子介導乳腺癌細胞中協調的 RhoA-ROCK1 表達和信號傳導》)中,研究人員證明瞭 HIF 會刺激 Rho 家族成員 RHOA 和 Rho 激酶 1(ROCK1)基因的轉錄,從而導致作為侵襲性癌細胞表型基礎的細胞骨架變化。

在 2013 年發表的 Mutual antagonism between hypoxia-inducible factors 1α and 2α regulates oxygen sensing and cardio-respiratory homeostasis(《缺氧誘導因子 1α 和 2α 之間的相互拮抗調節氧傳感和心肺穩態》)中,研究人員發現缺氧誘導因子 1(HIF-1)和 HIF-2 的平衡活性對於頸動脈體和腎上腺髓質的氧傳感以及它們對心肺功能的控制至關重要。

在 2014 年發表的 Hypoxia-inducible factors are required for chemotherapy resistance of breast cancer stem cells(《乳腺癌乾細胞化療耐藥需要缺氧誘導因子》)中,研究人員發現了缺氧誘導因子(HIF)活性的重要性:在用化學療法治療人類乳腺癌細胞的過程中,缺氧誘導因子(HIF)的活性會影響存活細胞中乳腺癌乾細胞的富集程度。


總之,這四篇文章對於改進治療癌症的藥物都有著重要作用,意義重大。正因如此,Semenza 所在的約翰霍普金斯大學自豪地稱他為「當今研究氧氣調節分子機制的傑出研究人員之一」。

然而,Semenza 的這四篇論文,最近全部翻車了……

PS 大法好?

在 Semenza 獲得諾貝爾獎之前,就曾有人在學術打假網站 PubPeer 上指出,他的研究工作存在圖像複製等問題。

打假人化名 Claire Francis,在網上指出:「在 Gregg Semenza 獲得諾貝爾獎之前,我就發現他發的論文有問題。當他獲得諾貝爾獎時,我認出了這個人,並回頭再看了一遍他的論文。是我誤會他了嗎?不,其實他有問題的論文甚至更多。」

目前,PubPeer 上,Semenza 共有 54 篇被質疑的論文。

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在最新被撤回的四篇文章中,Semenza 都是通訊作者。

2014 年發表的 Hypoxia-inducible factors are required for chemotherapy resistance of breast cancer stem cells 文章便存在數據重複使用、一圖多用的問題。

在 PubPeer 上,有人指出圖 6C 與圖 8A 可能存在重複數據。

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圖 S5A 還出現重複圖像,以下是增強後的圖片:

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另外,圖 3E 的 Pac + IL8 nAb 和圖 5F 的 Vehicle 就是完完全全的複製品。

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還能有這種操作?真是讓人大開眼界……

打假打得結結實實,證據確鑿,Semenza 坐不住了。他在9月2日撤回這四篇論文,併發表聲明稱——我們正在撤回這篇文章,因為一些已經發佈的數據存在問題,我們認為這是在構建數據過程中選擇了錯誤圖像的結果。識別出正確的圖像,並且不需要新的實驗來糾正上述問題。這些更新的數據可以在 bioRxiv 上發佈的預印本文章中找到,「Enrichment of breast cancer stem cells following cytotoxic chemotherapy is mediated by hypoxia-inducible factors」(https://doi.org/10.1101/2022.06.27.497729)。我們相信這篇論文的總體結論仍然有效,但由於對這些圖片的潛在擔憂,我們正在撤回這項工作。我們對不便表示抱歉。

對於 PubPeer 上的質疑,Semenza 在聲明中一一做出了如下解釋:

「圖 3E 的 Pac + IL8 nAb 面板和圖 5F 的車輛面板之間可能存在重複數據。圖 4 的 HIF-1α 面板的第一和第二通道之間可能存在拼接。圖 6C 的完整 SUM-159 肌動蛋白麵板與圖 8A 的 MDA-231 肌動蛋白麵板的通道 2-5 之間可能存在重複的數據。圖 S5A 的 Digoxin 和 Gemcitabine+Digoxin 面板之間可能存在重複數據。圖 S6C 和 S6E 的肌動蛋白麵板之間可能存在重複數據。」

所以……就這麼輕描淡寫地把質疑者的問題復述了一遍,不打算解釋一下了?

確實,又是P圖又是一圖多用的,一下子被抓個現行,也沒什麼可辯駁的了。┑( ̄Д  ̄)┍

再看 2009 年的這篇 Anthracycline chemotherapy inhibits HIF-1 transcriptional activity and tumor-induced mobilization of circulating angiogenic cells。

對論文圖 2 進行對比度調整,會發現其中波段相似度很高,如下圖箭頭所示。

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另外,不止一張圖被發現有筆刷塗抹的跡象。

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對於這四篇論文,Semenza 的做法都是如出一轍,發個撤稿聲明,承認有問題的圖片,對能補救的研究補救一下,做個驗證性實驗附在後面。

這個車翻得可有點大了……

值得一提的是,最新撤回的論文中,都有中國學者的身影。比如芝加哥大學 Guoxiang Yuan、Hong Wei、Lisha Xiang 等。

另一枚打假鬥士

而在 2020 年,身為科學記者、前分子細胞生物學家的 LeonidSchneider 也曾對 Semenza 的造假行為進行非常詳實的揭露。

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Schneider 的肖像

Schneider 在打假文章中寫道:「就像癌症研究中的其他領域一樣,缺氧領域充滿了造假,只需在 PubPeer 上單獨搜索「HIF」(Semenza 發現的缺氧誘導因子)即可。我們本希望諾貝爾獎可能會提供令人愉快的例外,但是,唉……」

看看 Semanza 的神操作:

Ctrl+C 再 Ctrl+V 凝膠條帶——

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《HIF-1-dependent expression 血管生成素樣 4 和 L1CAM 介導缺氧乳腺癌細胞向肺部的血管轉移癌》基因(2012) doi: 10.1038/onc.2011.365

可以看到,圖 1A 中有兩條凝膠條帶很可能是複製貼上的。圖 6 在完全不相關的實驗中用了同樣的樣本。從條帶形狀和間距來看,β- 肌動蛋白印跡與圖 B 和 G 中顯示的凝膠都不匹配。

左手複製貼上,右手模糊優化一下——

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《缺氧誘導因子1(HIF-1)通過誘導 P4HA1、P4HA2 和 PLOD2 在成纖維細胞中的表達促進缺氧條件下的細胞外基質重塑》生物雜誌化學(2013) doi: 10.1074/jbc.m112.442939

一些巧妙的拼接——

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《缺氧誘導因子介導乳腺癌細胞中協調的 RhoA-ROCK1 表達和信號傳導》 PNAS(2014) doi: 10.1073/pnas.1321510111

H1F2a 凝膠被重複使用,經過一些拼接後,樣品標籤保持不變,除了標了紅框的那個。那麼問題來了:為什麼作者是重複使用了凝膠,而不是加載控制肌動蛋白,或 H1F1a 或 pMLC 呢?也許是因為這兩個數字顯示的結果略有不同?

下面這個例子乍看起來像是誤解或錯誤,但背後的用心其實更糟糕:

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《缺氧誘導因子1依賴性腺苷受體 2B 的表達促進乳腺癌乾細胞富集》 PNAS(2018) doi: 10.1073/pnas.1809695115

應該有兩種凝膠,一種用於檢測 PKCdelta(總和磷酸化),另一種用於檢測 STAT3(總和磷酸化)。但是 PKCdelta 和 pY-STAT3 條帶非常相似,它們一定來自同一個凝膠。所以文中所說的 pY-STAT3 信號真的是 pS-PKCdelta 的信號嗎?在這種情況下,正確的 pY-STAT3 凝膠發生了什麼變化,而其他凝膠又到底顯示了什麼呢?這不可能是「不小心」犯的錯誤。

這一通操作猛如虎,是當評審們的眼瞎了嗎?(別說,還真讓他混過去了)

Schnerder 給出直擊靈魂的諷刺:所以 Semenza 在實驗室給學生教的是 ps 的吧?

最後 Schnerder 無奈表示:「所有這些複製貼上的凝膠帶都令人沮喪。但更令人沮喪的是,這三個期刊都不太可能撤回它們,或者做點別的。因為 Semenza 獲得了諾貝爾獎。」

撤稿的還有他們

除了 Semenza,還有另外幾位諾貝爾獎得主曾將自己稿件撤回。但是與他不同的是,多數諾貝爾獎得主都是自己發現問題後主動提出撤稿,而非被網友質疑才採取行動。

比如,2018 年諾貝爾化學獎得主 Frances Arnold 在無法重複推出實驗結果後,宣佈撤回自己於 2019 年 5 月發表在 Science 上的論文 Site-selective enzymatic C‒H amidation for synthesis of diverse lactams。

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Frances Arnold 因在酶的進化方面的研究而成為了 2018 年諾貝爾獎的三名獲得者之一,是該獎第五位女性得主。

2020 年 1 月,她曾發文表示,「2020 年我發佈的第一篇與工作有關的推文,很遺憾地宣佈我們已撤回了去年有關酶促合成 β-內酰胺的論文。因為這個結果並不具有可重複性。」

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此外,還有 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎得主 Bruce Beutler 在 Science 發表的題為 MAVS, cGAS, and endogenous retroviruses in T-independent B cell responses 文章,因後續數據存在問題,也將其稿件撤回。

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大部分時候,獲獎科學家撤稿的是得獎之後發表的論文。但是如下兩位卻撤回的是獲獎之前的論文。

2004 年諾貝爾生理學或醫學獎得主之一 Linda Buck 在 2008 年至 2010 年之間,撤回了三篇論文,其中一篇還是在獲得諾貝爾獎之前發表的。

還有 2017 年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎的 Michael Rosbash 也在 2016 年有過論文撤稿記錄。

即便論文撤稿通常被視為一種污點,但是諾貝爾獎得主也主動承認錯誤是科學家的一種態度。論文撤稿體現了他們公開承認錯誤的意願,向研究同行傳遞了可信的信息。這一舉措還為旁人樹立了一個榜樣——即使他們沒有獎項傍身,撤稿也不一定是可恥的。

所以,Semenza 的諾貝爾獎會被撤回不?目前,似乎還沒有已頒出的諾貝爾獎被撤回的先例。

但是這次大翻車事件,無疑給諾貝爾獎評選結果的權威性蒙上了一層大大的陰影……


參考資料:
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213289119
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213285119
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213288119
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2213287119
https://retractionwatch.com/2022 ... papers/#more-125592

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