一名女童不小心手指碰到熱爐，馬上迅速縮回手指，但為時已晚，手指出現燒傷痕跡且十分疼痛。為了緩解疼痛，她將手指放進嘴裡。縮回手指避免受傷和試圖紓緩疼痛是兩種截然不同的演化路徑，但時至今日，分子起源和訊號傳導途徑依然困擾著科學家。
哈佛大學醫學院（Harvard Medical School）的研究人員將「持續性疼痛神經訊號傳導途徑」研究成果發表在《自然》（Nature）期刊。研究結果揭示，接觸危險後反射性縮回以避免受傷和伴隨而來的疼痛反應是不同途徑，且這是第一個確認疼痛反應如何在大腦外發生的研究。
現行止痛劑對持續疼痛缺乏效果臨床觀察和過去研究發現，神經損傷的患者受到刺激後，活化的腦區會不同。舉例來說，在皮膚點刺測試，被針刺到後，該部位會立刻反射性縮回並伴隨持續性疼痛。
本研究中，研究人員利用小鼠實驗，分析市面止痛藥的療效及止痛成分，發現多數止痛藥都是利用抑制初始神經反射以避免組織損傷，而不是評估受傷組織的實際受損程度及疼痛持久性。
先前有些化合物被認為有效紓緩疼痛，尤其是傷口出現後的立即性疼痛感，但此分析結果顯示這實際上可能無效，因為這是利用錯誤的分析方法得到的結果。
本研究第一作者 Qiufu Ma 是哈佛醫學院（Harvard Medical School）神經生物學教授，也是 Dana-Farber 癌症研究所研究人員，他表示：「現行鴉片類藥物氾濫已造成藥物使用危機，急須開發新的治療方式。我們認為需要針對持續性疼痛反應研究，而不是縮回反射。這些年來，研究人員一直在研究錯誤的反射機制。」
Qiufu Ma 團隊和先前研究均指出，周圍神經分為腦神經和脊神經，會發出和接收特定訊號，且分布在皮膚表層。皮膚是免疫系統的第一道防線，當一組周圍神經接受到疼痛刺激時會引發縮回反射，比如手接觸針刺或火焰時，會迅速縮回。
另一組神經元則分布整個身體，且被認為會驅動持續性疼痛產生，同時誘發疼痛應對行為，例如按壓手指或舔舐傷口以紓緩疼痛。
然而至今對神經元的了解，無法完全解釋疼痛訊號在身體和大腦傳遞的過程，所以 Qiufu Ma 團隊提出了可能在訊號傳遞佔關鍵位置的角色。
不同神經元傳遞不同的疼痛反應研究團隊致力於研究名為 Tac1 的神經元，它來自脊髓的背角（dorsal horn），是一叢位於脊椎下端的神經元，負責傳遞大腦和身體其他部位的訊號。目前對於 Tac1 神經元確切的功能所知甚少，因此研究團隊想知道它會否及如何參與持續性疼痛感知。
一系列實驗中，研究團隊將小鼠分成兩組，分為 Tac1 神經元有完整功能的組別，以及使用化學方法使 Tac1 神經元失去功能的組別。當接受疼痛刺激，Tac1 神經元失去功能的小鼠依然有縮回反射，且皮膚點刺試驗或暴露在冷或熱環境中，反應都和正常小鼠沒有顯著差異。
然而，研究人員將會產生燃燒感的芥子油注入小鼠身體後，Tac1 神經元失去功能的小鼠不會立刻舔舐爪子，相較之下，Tac1 神經元功能正常的小鼠會立刻激烈地舔舐爪子以紓緩疼痛。
同樣地，Tac1 神經元失去功能的小鼠在後爪被捏時沒有表現疼痛反應，也沒有因為被捏而有任何舔爪行為。牠們缺乏對特定類型疼痛的敏感性，類似大腦疼痛處理中心喪失功能而無法感知持續性疼痛的中風患者、視丘（thalamus）長腫瘤的患者。實驗結果證實 Tac1 神經元對持續性疼痛和相對應的疼痛反應十分重要，但不會對外來危險產生反射防禦反應。
接著，研究人員想知道 Tac1 神經元是否使用一般連接方式與 Trpv1 神經元連結。Trpv1 存在於全身，且已知道會控制受傷引起的疼痛。捏掐誘導（pinch-induced）疼痛試驗中發現，Tac1 功能正常但 Trpv1 功能不正常的小鼠比較不會舔爪子。
實驗結果顯示疼痛感知的 Trpv1 神經元會在脊髓背角將訊號傳遞給 Tac1 神經元。Qiufu Ma 表示：「 Tac1 神經元扮演中繼站角色，調度組織的疼痛訊號，並透過 Trpv1 神經纖維將訊號傳送到大腦。」
結果證實了由兩種不同神經訊號傳遞所控制的疼痛反應：第一種是迅速縮回反射以避免傷害；第二種是疼痛反應，目的是減少更進一步的疼痛，以及避免造成受傷組織的傷害擴散。Qiufu Ma 總結，「我們相信這個演化機制保存在不同物種中，使物種達到最適生存條件。」 | 
