“偉哥”再添重磅功效，或可防治阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗稱“老年痴呆”，是最常見的神經退行性疾病，患者通常會出現以記憶力衰退、學習能力減弱為主的症狀，並伴有情緒調節障礙以及運動能力喪失，極大地影響個人、家庭乃至社會的發展。

目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病。隨著人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升，預計到2050年，阿爾茨海默病患者將增加至1.5億以上，給社會造成了巨大且不斷增加的經濟和疾病負擔。

阿爾茨海默病的病理特徵是大腦中存在β-澱粉樣蛋白（Aβ）和Tau澱粉樣蛋白沉積，然而，現在針對Aβ和tau蛋白的阿爾茨海默病的藥物對患者缺乏臨床益處。

2021年12月6日，美國克利夫蘭醫學中心的程飛雄團隊在 Nature 子刊 Nature Aging 發表了題為：Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease 的研究論文。

該研究發現，治療肺動脈高壓和男性勃起功能障礙的藥物西地那非，與阿爾茨海默病發病風險顯著降低有關。這項研究結果表明，西地那非老藥新用或是治療阿爾茨海默病的一個選項。

最近的一些研究表明，Aβ和tau蛋白之間的相互作用比二者本身對阿爾茨海默病的影響更大。這麼來看，靶向Aβ和tau蛋白內表型的分子網絡交叉點的藥物，很可能具有最大的治療阿爾茨海默病的潛力。

研究團隊利用一種計算方法整合了遺傳學數據和其他生物學數據，構建了能展現阿爾茨海默病生物學特徵的13個疾病“內表型模塊”。

研究團隊將這些模塊繪製成一個包含了351444種人類蛋白互作的大型網絡，隨後計算了1600種FDA批准藥物的網絡接近度分數，分數越高表示該藥物在阿爾茨海默病相關模塊中能與多種分子靶點進行物理相互作用。

分析結果顯示，西地那非是得分最高的藥物之一，而且之前有臨床前研究表明西地那非可以顯著改善認知和記憶，這提示了該藥或能影響阿爾茨海默病。

西地那非，俗稱“偉哥”，由美國輝瑞公司研發，最初作為治療心血管疾病的5-磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑而進行臨床研究。然而，它並沒有達到研究人員的預期的擴張血管、緩解心血管疾病的目的。1991年4月，西地那非的臨床研究正式宣告失敗。

但研究人員奇怪地發現，參與研究的志願者都不願交回剩餘的藥物，追問之下，這些志願者表示，這種藥物對性生活有所改善。之後輝瑞公司的研究人員轉變了研究方向，就西地那非對陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究。1998年西地那非獲得FDA批准上市，用於治療男性勃起功能障礙（ED），這也讓輝瑞公司名聲大噪。

在這項研究中，為進行驗證西地那非與阿爾茨海默病的關聯，研究團隊進一步分析了美國723萬人的保險理賠數據，發現開處方藥西地那非與隨訪6年後阿爾茨海默病確診風險降低69%有關。


由於西地那非主要用於治療男性勃起功能障礙，所以性別因素顯得尤其重要，因此，研究團隊校正了性別、年齡這些潛在影響因素。校正後的數據表明，開處方藥西地那非與男性隨訪6年後阿爾茨海默病確診風險降低73%有關，與女性風險降低35%有關。與65～74歲年齡的人風險降低62%有關，與75歲及以上的人風險降低51%有關。



這些結果表明，西地那非與真實世界患者數據中阿爾茨海默病發病率的降低有顯著關係。

研究團隊進一步使用來自阿爾茨海默病患者的誘導多能幹細胞（iPSC）的人類小膠質細胞和神經元，進行體外實驗，結果發現，西地那非能夠增加神經軸突生長，並降低tau蛋白的異常磷酸化，從機制上支持了西地那非在降低阿爾茨海默病風險中的潛在有益作用。


該研究的領導者程飛雄博士

最後，研究團隊表示，這項研究設計還無法證明服用特定藥物與阿爾茨海默病風險存在因果關係。因此，仍需開展針對男女性別的隨機、對照臨床試驗，來確定西地那非在這種情況下的效力。

此外，2021年9月，英國曼徹斯特大學的研究人員在 Circulation Research 期刊發表了題為：PDE5 Inhibition Suppresses Ventricular Arrhythmias by Reducing SR Ca2+ Content 的研究論文。

該研究發現，西地那非（偉哥）可以強烈抑制心律失常，還降低了尖端扭轉型室性心動過速的風險，而尖端扭轉型室性心動過速可導致心源性猝死。此外，研究團隊認為西地那非還可以治療其他類型的心律失常。

這些研究再次強調老藥新用的威力，也提示了西地那非除了用於治療肺動脈高壓和勃起功能障礙，或許還能更多新的應用。